近期，西南大學藥學院中醫(yī)藥學院李翀教授團隊、澳門科技大學姜志宏教授團隊在Nature Communications（IF=14.7）上發(fā)表題為“Berberine-inspired ionizable lipid for self-structure stabilization and brain targeting delivery of nucleic acid therapeutics.（小檗堿激發(fā)的離子化脂質用于核酸治療的自我結構穩(wěn)定化及腦靶向遞送）"的研究。該研究基于天然小檗堿的分子特性，創(chuàng)新設計出多功能脂質納米載體，成功突破血腦屏障遞藥難題，為阿爾茨海默病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療提供了全新解決方案。

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引用產品

該項研究中，使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse IL-1β, IL-6, IFN-γ and TNF-α ELISA Kit，用于檢測小鼠血漿樣本中相關炎癥因子指標，以了解LNP@siBACE1對阿爾茨海默病（AD）的協(xié)同影響。

研究詳情

血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）是保護大腦的“天然防線"，同時卻也讓98%的藥物難以進入腦組織；同時，核酸藥物易降解、穩(wěn)定性差，進一步限制了基因療法的應用。傳統(tǒng)脂質納米粒（lipid nanoparticles, LNP）依賴靜電作用攜載藥物，存在靶向性低、穩(wěn)定性不足等問題。如何實現(xiàn)“精準穿透屏障+高效保護藥物"的雙重目標？李翀教授團隊給出了創(chuàng)新答案，提出了一系列受小檗堿生物堿結構激發(fā)的離子化脂質，從分子層面到動物研究層面全面驗證揭示了第二代生物堿基LNP的關鍵優(yōu)勢。

（小檗堿仿生脂質載體靶向腦遞送的設計和機制）

（BE脂質體分子開發(fā)的優(yōu)化流程）

創(chuàng)新突破：天然小檗堿賦能“三位一體"遞送系統(tǒng)

穩(wěn)定自結構：載體骨架通過氫鍵與核酸藥物高效結合，攜載能力提升2倍以上；

智能靶向穿透：天然親和多巴胺D3受體，驅動血腦屏障高效跨膜（體外靶向效率提升65倍，腦-肝分布比達20%）；

協(xié)同治療活性：保留小檗堿抗炎、抗氧化特性，直擊腦部疾病微環(huán)境。

療效驗證：多疾病模型展現(xiàn)卓-越潛力

阿爾茨海默病治療

研究團隊使用阿爾茨海默病（AD）小鼠模型評估了BE-ST遞送系統(tǒng)（BE+Scutellarin）靶向BACE1的效果。APP/PS1小鼠接受BE-ST@siBACE1處理后，在Morris水迷宮測試中表現(xiàn)出顯著的認知功能改善，表現(xiàn)為在目標象限停留時間延長1.95倍，穿越目標象限次數(shù)增加。同時，BE-ST@siBACE1處理顯著降低了海馬和皮層中BACE1的水平，減少了海馬、皮層和血清中的淀粉樣斑塊數(shù)量和大小，并降低了海馬和皮層中的過度磷酸化tau蛋白（p-tau）水平。這些結果表明BE-ST遞送系統(tǒng)在AD治療中具有潛在的應用價值。

腦膠質瘤治療

研究團隊評估了BE-ST遞送系統(tǒng)在多種病理模型中的多功能性，使用GL261-Luc腦腫瘤小鼠模型評估了siVEGF的遞送效果。數(shù)據(jù)表明，BE-ST處理顯著降低了腦腫瘤的平均熒光強度（MFI），病灶熒光強度于給藥后第3天降低27.96%，于第6天降低38.82%，證實了BE-ST在病灶部位的靶向能力增強。

隱球菌性腦膜炎治療

通過評估AMB負載的LNPs，發(fā)現(xiàn)BE-ST@AMB顯著增強了AMB的遞送和療效，治療后腦部熒光信號大幅降低，小鼠生存率得到了顯著的提高。

綜上所述，本研究突破傳統(tǒng)設計，創(chuàng)新開發(fā)出基于四氫異喹啉雙稠環(huán)骨架的可電離脂質，實現(xiàn)核酸高效裝載及內涵體逃逸。該脂質納米粒兼具抗氧化/抗炎特性，可緩解RNA制劑的免疫原性，并憑借小分子配體特性突破血腦屏障，遞送效率顯著優(yōu)于傳統(tǒng)靶向方法。其特-有的腦血流調控能力實現(xiàn)"主動分布-精準靶向"雙重效應，為siRNA/mRNA等中樞神經(jīng)遞送開辟新途徑，為神經(jīng)退行性疾病治療提供了新的方案。

該研究由西南大學藥學院中醫(yī)藥學院為第一完成單位，博士研究生邊煦霏、郭倩為共同第一作者，李翀教授與澳門科技大學姜志宏教授為共同通訊作者。研究獲國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、重慶市杰出青年科學基金等資金支持。

文獻引用

Bian X, Guo Q, Yau L F, et al. Berberine-inspired ionizable lipid for self-structure stabilization and brain targeting delivery of nucleic acid therapeutics[J]. Nature Communications, 2025, 16(1): 2368.